grad-green grad-gray grad-blue grad-red grad-pink grad-purple grad-yellow
Нести помощь людям

Вход на сайт

Блокаторы молекулярных рецепторов и ионных каналов

Краткое описание: 
Библиографическая ссылка для цитирования: Сазонов В.Ф. Блокаторы молекулярных рецепторов и ионных каналов [Электронный ресурс] // Кинезиолог, 2009-2021: [сайт]. Дата обновления: 10.04.2021. URL: https://kineziolog.su/content/blokatory-molekulyarnykh-retseptorov-i-ionnykh-kanalov (дата обращения: __.__.20___). ___________________Понятие об антагонистах-блокаторах, захватывающих молекулярные рецепторы на клеточных мембранах вместо природных управляющих веществ.

Адреноблокаторы

Антагонисты (от греческого antagonisma – соперничество), или блокаторы.

Блокаторы (антагонисты) связываются с молекулярными рецепторами вместо природных управляющих веществ и препятствуют нормальному действию на эти рецепторы обычных медиаторов и гормонов. В отличие от агонистов, антагонисты по своей структуре лишь частично похожи на сигнальную молекулу, т.е. на медиатор, модулятор или гормон. Поэтому они как бы "вхолостую" связываются с рецептором и образуют при этом как бы "защитный экран", препятствуя действию естественных сигнальных молекул организма на этот рецептор. В связи с этим естественный медиатор или гормон остаются "не у дел".

Примером фармацевтических препаратов-блокаторов являются антигистаминные препараты (например, димедрол, супрастин, кларитин и другие), которые блокируют гистаминовые рецепторы на клетках и не дают гистамину запускать аллергическую реакцию.

Другим примером является антагонист-агонист опиоидных рецепторов налорфин, который используют, в частности, при нарушениях дыхания, вызванных введением больших доз морфина и других подобных лекарств. Налорфин (Nalorphini hydrochhloridum — N-аллилнорморфина гидрохлорид) является агонистом-антагонистом опиоидных рецепторов, в отличие от «чистого» антагониста морфина — налоксона. Поэтому налорфин не только блокирует рецепторы, но и сам оказывает на них некоторое активирующее действие как агонист.

Наконец, при лечении артериальной гипертонии широко используют бета-адреноблокаторы (атенолол, обзидан, индерал и другие), которые блокируют определенные адренорецепторы и вызывают замедление сердцебиения.

Конкретные блокаторы мы рассмотрим на примере адреноблокаторов.

Блокаторы - это также вещества, препятствующее работе ионных каналов и, следовательно, нарушающие управление каналами, блокирующие или угнетающие их деятельность.

Синонимы: антагонисты, агонисты-антагонисты, блокаторы, литики (смотрите: Ионные каналы мембраны).

 

1. Блокаторы потенциал-управляемых ионных каналов

Изучение блокаторов ионных каналов является очень важным направлением для практической медицины. Из всего объёма медицинской фармакологии примерно 10% соединений имеют своими мишенями именно ионные каналы. Это анестетики, анальгетики, антиаритмики и множество других классов фармакологических агентов. С блокаторами потенциал-управляемых каналов на практике сталкивался, пожалуй, каждый пациент стоматолога. Ведь используемые для обезболивания местные анестетики — это блокаторы именно таких каналов. Все отличие этих обезболивающих средств от тетродотоксина состоит в том, что они действуют на ионные каналы только в высоких концентрациях, т.е. только вблизи от места укола. Местные анестетики препятствуют возникновению нервных импульсов (потенциалов действия), а значит, и передаче с их помощью болевых сигналов в болевые центры мозга.

1.1. Блокаторы натриевых потенциал-управляемых ионных каналов

Натриевые потенциал-управляемые ионные каналы могут блгокироваться водорастворимыми гетероциклическими гуанидинами, жирорастворимыми полициклическими соединениями, низкомолекулярными полипептидными ядами животного происхождения. Например, тетродотоксин рыбы фугу, конотоксины моллюсков Conus и батрахотоксин лягушек-листолазов — это как бы три независимые «военные разработки», решающие одну и ту же задачу: блокирование поры натриевых каналов.

1.1.1. Токсины-блокаторы ионной проводимости

1. Тетродотоксин - животный яд небелковой природы, алкалоид, содержащийся в организме рыб семейства Tetraodontidae (синонимы: иглобрюхие, четырёхзубы, скалозубовые) отряда иглобрюхообразных, в котором насчитывается 19 родов и более 90 видов. Более известен этот яд по названию японского рыбного блюда - фугу, для приготовления которого используется ядовитый иглобрюх. Тетродотоксин обнаружен также в калифорнийском тритоне (Taricha torosa) и  в икре лягушки Atepolus chiriquensis. Тетродотоксин — один из самых высокоактивных токсинов в природе.

Рис. ___ Тетродотоксин блокирует Na+-канал. Подобно пробке, высокоспецифическая молекула тетродотоксина плотно входит во внешний вестибюль натриевого канала. При этом каждая её активная группа взаимодействует со своим аминокислотным остатком канального белка. Источник изображения: https://elementy.ru/nauchno-populyarnaya_biblioteka/432400/Yady_protiv_i...

Сама геометрия тетродотоксина практически идеально соответствует воронкообразной структуре внешнего вестибюля канала. Но кроме этого каждая активная функциональная группы его молекулы имеет специфическое соответствие со стороны поры канала для образования химической связи.

2. Сакситоксин.

3. Неотоксин.

4. Конотоксин.

Альфа-конотоксин (DL50 = 0,012 мг/кг).
Компонент сложносоставного яда моллюска Conus geographus. Нейротоксин, блокирующий Н-холинорецепторы мышц и периферических нервов.

Рис. ___ Моллюск Conus textile и его конотоксин, который блокирует Na+-канал. Источник изображения: https://elementy.ru/nauchno-populyarnaya_biblioteka/432400/Yady_protiv_i...

Конотоксины — пептиды, как правило, с несколькими цистеиновыми S-S-мостиками, которые обеспечивают более или менее жесткую укладку аминокислотной цепочки. При этом если тетродотоксин — это одна высокоспецифическая молекула, то конусы производят множество пептидных токсинов, принадлежащих к разным семействам и атакующих различные молекулярные мишени. Те из них, которые воздействуют на потенциал-управляемые натриевые каналы (мю-конотоксины), также высокоспецифичны и связываются в том же внешнем вестибюле натриевого канала, что и тетродотоксин. Но размеры у них совершенно другие — пептидный токсин внутрь узкой части канала пройти не может, поэтому он садится на канал сверху. Продолжая нашу аналогию, это уже не пробка, а крышка.

Конусы очень активны, когда к ним прикасаются в их среде обитания. Их токсический аппарат состоит из ядовитой железы, связанной протоком с твёрдым хоботком радулой-тёркой, расположенной у широкого конца раковины, с острыми шипами, заменяющими моллюску зубы. Если взять раковину в руки, моллюск мгновенно выдвигает радулу и вонзает в тело шипы. Укол сопровождается острейшей, доводящей до потери сознания болью, онемением пальцев, сильным сердцебиением, одышкой, иногда параличом. На островах Тихого океана зарегистрированы случаи смерти собирателей раковин от укола конусов.
Раковины конуса имеют в длину 15–20 см. Ареал обитания — восточное и северное побережья Австралии, восточное побережье Юго-Восточной Азии и Китая и Центрально-Тихоокеанский регион.

Батрахотоксин

Третий класс соединений, воздействующих на потенциал-управляемые натриевые каналы, представляет батрахотоксин.

Важно отметить, что он и его аналоги имеют противоположный механизм действия по сравнению с тетродотоксином и конотоксинами. Т.е. они не закрывают ионные каналы, а наоборот - не дают им закрываться и насильно удерживают в открытом состоянии. То, что они воздействует на потенциал-управляемые ионные каналы для натрия таким образом означает, что они, строго говоря, не блокируют передачу нервных импульсов или их проведение по аксонам. Но они заставляют все проводящие пути, образно говоря, "захлёбываться" потоками входящего в них натрия, и проведение возбуждения в виде нервных импульсов становится невозможным. Понятно, что за счёт этого будет дезорганизована вся рабтота нервной системы.

Батрахотоксин можно добыть из южноамериканских лягушек листолазов (Phyllobates). Удивительно, что ядовитыми они являются не сами по себе, а становятся такими благодаря питанию. Алкалоиды, необходимые для синтеза батрахотоксина, содержатся в членистоногих, которыми эти лягушки питаются в природе. Поэтому новорожденные листолазы и те, которые содержатся в неволе на другом корме, неядовиты.

Батрахотоксин - один из сильнейших в мире ядов. Полулетальная доза при попадании яда внутрь — 2–7 мкг/кг (у стрихнина, например, это миллиграммы на килограмм, а у тетродотоксина — сотни микрограммов на килограмм).

Рис. ___ Лягушка Листолаз ужасный Phyllobates terribilis со своим ужасным оружием батрахотоксином, который блокирует потенциал-управляемые Na+-каналы. Источник изображения: https://elementy.ru/nauchno-populyarnaya_biblioteka/432400/Yady_protiv_i...

Кроме батрахотоксина известны также другие его аналоги, имеющие другое происхождение. Самые знаменитые их них — растительные токсины вератридин и аконитин.

Батрахотоксин, вератридин и аконитин действуют сходным между собой образом. Они проникают в натриевый ионный канал, распирают его изнутри и не позволяют его поре сжиматься и закрываться, тем самым обеспечивая непрерывный ток ионов натрия внутрь клетки. Это уже не блокаторы, а, наоборот, активаторы ионных каналов. Их образно можно назвать "расширителями" натриевых ионных каналов.

Источники: https://elementy.ru/nauchno-populyarnaya_biblioteka/432400/Yady_protiv_i...

 

1.1.2. Токсины-блокаторы инактивации

1. Токсины скорпионов Androctonus, Buthus, Leiurus.

2. Анемонотоксины морской анемоны Anemonia sulcata.

 

2. Блокаторы лиганд-управляемых ионных каналов

Например, действие ацетилхолина блокируют холиноблокаторы; норадреналина с адреналином - адреноблокаторы; гистамина - гистаминоблокаторы и т. д. Многие блокаторы применяются в терапевтических целях как лекарственные препараты.

3. Блокаторы натрий-калиевого насоса

3.1. Палитоксин (DL50 = 0,00015 мг/кг  – средняя смертельная доза, вызывающая смерть у половины подопытных мышей.)
Содержится в лучах шестилучевых коралловых полипов Palythoa toxica, P. tuberculosa, P. сaribacorum.  Цитотоксический яд. Повреждает натрий-калиевый насос клеточных мембран, нарушая градиент концентраций ионов между клеткой и межклеточной средой. Вызывает боли в грудной клетке, как при стенокардии, тахикардию, затруднение дыхания, гемолиз. Смерть наступает в течение первых нескольких минут после укола о полип.

Видео: Холиноблокаторы

 

Видео: Адреноблокаторы

Прикрепленный файлРазмер
Image icon Corall.jpg65.46 КБ
Ваша оценка: 
Ваша оценка: Нет
4.5
Средняя: 4.5 (6 проголосовавших)