Каинатные рецепторы

Каинатные рецепторы мозга

Каинатные рецепторы обладают как ионотропным, так и метаботропным действием. Они выполняют модуляторную роль в поддержании баланса возбуждения и торможения. Дисфункция каинатных рецепторов может приводить к нарушениям в балансе возбуждения и торможения и развитию патологической активности нейрональных сетей, включая проявление эпилептиформной активности.

Основные типы ионотропных рецепторов глутамата названы в честь своих селективных агонистов, их три: 1)  NMDA (N-methyl-D-aspartate), 2) AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid), 3) каинатные KA (kainate acid).

Каиновая кислота является циклическим аналогом L-глутамата и была выделена в 1950-х годах из красной морской водоросли Digenea simplex.

Также существуют три группы метаботропных рецепторов глутамата (mGluR), сопряженных с G-белками (семейство GTP-аз).

Каинатные рецепторы (КАР) уникальны среди глутаматных рецепторов, так как они выполняют как канонические ионотропные, так и неканонические метаботропные функции.

КАР образуются из комбинации пяти субъединиц GluK1–5 в виде тетрамерных ионных каналов, которые в основном проницаемы для Na⁺ и K⁺. Проницаемость KAР для Ca²⁺ обычно очень незначительна. Субъединицы KAР сходны с субъединицами AMPAR и NMDAR, но имеют более ограниченное распределение в ЦНС. На данный момент существует пять типов субъединиц каинатных рецепторов, GluK1-3 (GluR5-7), GluK4 (KA1) и GluK5 (KA2), образующих гетеро- и гомотетрамеры.

Проводимость канала KAР аналогична проводимости канала AMPAR (около 20 пс), однако время нарастания и затухания постсинаптических потенциалов, генерируемых KAР, медленнее, чем для AMPAR.

Применение каиновой кислоты вызывает деполяризацию практически всех типов нейронов в мозге млекопитающих за счет активации КАР и AMPAR, выраженной в зависимости от концентрации. Высокие концентрации каината (агониста) вызывают рецидивирующие прогрессивные лимбические судороги у грызунов, которые по своему проявлению напоминают эпилепсию височной доли человека и могут привести к летальному исходу.  Такое действие каиновой кислоты, являющейся неразлагающимся аналогом глутамата и в 30 раз превышающей его по уровню нейротоксичности, называется эксайтотоксичностью (токсичностью перевозбуждения).

Пресинаптические KAР играют решающую роль в качестве регуляторов высвобождения нейротрансмиттера. Они модулируют передачу между гранулярными клетками зубчатой фасции и пирамидальными нейронами области CA3 гиппокампа. Гранулярные нейроны зубчатой фасции получают информацию из неокортекса и передают ее в гиппокамп через свои аксоны — мшистые волокна. Пучки этих немиелинизированных аксонов следуют вдоль слоя апикальных дендритов пирамидных нейронов поля СА3 и образуют на них синаптические комплексы. Данные синаптические комплексы регулируются посредством KAР с высоким сродством к медиатору глутамату. Они активируются высвобождением глутамата из аксонов, так что эти пресинаптические рецепторы могут сами деполяризовать пресинаптические бутоны или аксоны, проявляя положительную обратную связь на высвобождение глутамата. Это означаете, что чем активнее сработали синапсы - тем лучше они будут работать впоследствии, и их активность будет увеличиваться по нарастающей.  Такой механизм положительной обратной связи, который приводит к усиленной активации KAР и высвобождению глутамата, индуцируется самостоятельно, без необходимости в активации NMDA-рецептора. Установлено, что пресинаптические КАР на мшистых волокнах являются проницаемыми для Ca²⁺ и что именно приток Ca²⁺ через эти рецепторы облегчает высвобождение глутамата из пресинаптической терминали, включая выделение Са²⁺ из внутренних кальциевых запасников.

Неклассическая метаботропная активация каинатных рецепторов

Известно, что долговременная потенциация требует активации NMDA-рецепторов. Она может включать в себя 2 процесса: 1) увеличение поверхностной экспрессии AMPAR на постсинаптической мембране, 2) увеличение размера дендритного шипика. Однако существует также NMDAR-независимый механизм, который стимулирует встраивание рецепторов AMPA в мембрану. Этот механизм опосредован метаботропным действием КАР в ответ на аппликацию каиновой кислоты. Эта особенность KAР передавать сигнал в клетку через G-белки, в частности, через семейство Go и другие вторичные мессенджеры, выделяет KAР из семейства глутаматнаправленных ионных каналов. Однако KAР имеют типичную топологию лиганд-зависимых ионных каналов, не содержащих обычных мотивов на С-концевых доменах, которые бы поддерживали прямое связывание с G-белками. Это указывает на существование дополнительных промежуточных белков-посредников, которые действуют как преобразователи в комплексе сигнализации рецептор–G-белок. Такой неклассический путь включает в себя активацию протеинкиназы С и фосфолипазы С. Эти процессы индуцируют NMDAR-независимую гиппокампальную долго­временную потенциацию, вызывая структурные изменения в шипиках нейронов области CA1 гиппокампа, такие как увеличение размера и изменение формы.

Также существует опосредованная KAР NMDAR-независимая долговременная депрессия, которая может быть вызвана длительной низкочастотной стимуляцией или постсинаптической деполяризацией. Такой вид синаптической пластичности, не зависимой от активации NMDAR, существует и в других областях ЦНС, что свидетельствует о значимости такой неклассической сигнализации. Эта способность демонстрирует, что KAР имеют множество механизмов для точной настройки активности нейронов.

Постсинаптические каинатные рецепторы

Постсинаптические каинатные рецепторы были обнаружены в ряде областей ЦНС, включая гиппокамп, спинной мозг, соматосенсорную кору, мозжечок и медиальную энторинальную кору.

Активация постсинаптичеcких рецепторов каината вызывает увеличение поверхностной экспрессии рецепторов, содержащих субъединицу GluK2, и это стимулирует развитие филоподий, аксональный и дендритный рост в диссоциированных культурах нейронов. Это происходит в том числе с помощью метаботропной сигнализации. Эта сигнализация запускает рециркуляцию KAР в шипиках с помощью Rab11-зависимого высвобождения рециркулирующих эндосом к голове шипика. Такие эндосомы представляют собой связанные с микротрубочками трубчатые мембранные структуры, а их мембрана определяется наличием небольшого белка Rab11 из семейства GTP-аз. Этот неканонический механизм приводит к увеличению уровней поверхностных постсинаптических GluK2-содержащих KAР. Небольшая аппликация каиновой кислоты вызывает экстернализацию KAР (увеличение их количества в постсинаптической мембране), тогда как более продолжительная стимуляция при более высоких уровнях аппликации — эндоцитоз и деградацию рецепторов. Такая двунаправленная система обратной связи служит для увеличения KAР на слабоактивных синапсах и уменьшения — при высокоактивных.

Метаботропное действие постсинаптических KAР также индуцирует NMDA-независимую долговременную потенциацию. Это может происходить через усиление активности потенциалзависимых кальциевых каналов и притока внеклеточного Ca²⁺, что, в свою очередь, вызывает выход кальция из внутриклеточных кальциевых депо. Метаботропный эффект постсинаптических KAР повышает возбудимость нейронов, ингибируя гиперполяризацию, вызванную током калия в пирамидальных клетках области CA1 гиппокампа.

КАР имеют широкий функциональный спектр постсинаптической генерации возбуждающих внутренних токов в гиппокампе. Показано, что кратковременная высокочастотная стимуляция мшис­тых волокон вызывает медленные ВПСТ, опосредуемые постсинаптическими высокоаффинными каинатными рецепторами в нейронах области CA3.

Влияние каинатных рецепторов на функционирование астроглии

Иммуногистохимические исследования свидетельствуют о наличии всех субъединиц каинатного рецептора в глиальных клетках на уровне мРНК или белка и их коэкспрессии с субъединицами рецептора AMPA. Субъединицы GluK1-3 и GluK5 присутствуют в 50% астроцитов и 40% олигодендроцитов. В астроцитах субъединицы расположены по всему телу клетки, тогда как в олигодендроцитах они в основном ограничены сомой. Рецепторы каината с субъединицей GluK1 важны для передачи сигналов астроглия–нейрон в гиппокампе, где глутамат, высвобожденный из астроглии, подает сигнал на ингибирующие нейроны именно за счет активации нейрональных рецепторов каината.

Такое дополнение глутаматных сенсоров каинатными рецепторами, экспрессируемыми в глиальных клеточных мембранах, позволяет глии расшифровывать активность нейронов, синхронизировать и интегрировать нейрональные, нейрон-глиальные и глиа-глиальные взаимодействия.

Влияние каинатных рецепторов на ритмическую активность нейрональных сетей

Установлено, что КАR способствуют синхронной ритмической электрической активности. Примером таковой в здоровом мозге являются гамма-колебания (20–80 Гц) в гиппокампальных и неокортикальных сетях, которые играют важную роль в обучении и памяти.

Итак, каинатные рецепторы выделяются среди глутаматных рецепторов, поскольку обладают как ионотропным, так и метаботропным действием, а также присутствуют на глиальных клетках. Каинатные рецепторы функционируют и на пресинаптических, и на постсинаптических окончаниях нейронов, регулируя возбуждающую и тормозную синаптическую передачу и функционирование глии. На сетевом уровне активация каинатных рецепторов способна синхронизировать нейроны, вызывая гамма-осцилляции и/или эпилептиформную активность. Таким образом, каинатные рецепторы участвуют в модуляции ритмической активности нейронных сетей, а также в нейрон-глиальном взаимодействии.

Источник: https://www.stm-journal.ru/ru/numbers/2017/4/1409/html