Серотонинергическая система регуляции

Серотонинергическая (СТ-ергическая) система

Серотонинергическая (СТ-ергическая) система - это совокупность взаимосвязанных нейронов, секретирующих в качестве трансмиттера серотонин (СТ), расположенных в переднем (ростральном) и заднем (каудальном) ядрах шва мозгового ствола и оказывающих тормозный эффект.

Серотонин - его характеристика.

Серотонин - один из самых универсальных биолигандов-биорегуляторов широкого спектра действия, осуществляющий хеморегуляцию деятельности клеток организма на разных уровнях и в разных тканях.

Серотонинергическая система - это нейронная система управления работой мозга, использующая в качестве трансмиттера серотонин. Она образована нейронами, тела которых лежат в ядрах шва продолговатого мозга, тормозит восходящие активирующие системы мозга и тем самым снижает их эффект по активации больших полушарий головного мозга. Т.е. СТ-ергическая система даёт тормозный, успокаивающий эффект.

Кроме того серотониновая система головного мозга является составной частью нейрональных сетей, обеспечивающих регуляцию эмоционального состояния и настроения. При этом замечено, что в корковых отделах лимбической системы серотонина значительно больше, чем в зонах новой коры (неокортексе).

Серотонинергические нейроны образуют группы клеток, расположенные от передней части мезенцефалона до нижних отделов продолговатого мозга. Отростки этих клеток широко разветвлены и проецируются на большие области коры переднего мозга, его желудочковую поверхность, мозжечок, спинной мозг и образования лимбической системы.

В ядрах шва серотонинергические нейроны локализуются вместе с нейронами другой химической (или эргической) принадлежности (ГАМКергическими, выделяющими субстанцию P, энкефалиновыми и др.).

Лиганды серотонинергической системы

Природным биолигандом для СТ-системы является серотонин, или 5-гидрокситриптамин (5-hydroxytriptamine, 5-HT). Он выделяется нейронами СТ-системы в синаптическую щель. В щели серотонин частично инактивируется, а частично захватывается обратно пресинаптическим окончанием. Явление обратного захвата серотонина имеет важное значение. Именно на эти процессы влияют антидепрессанты последней генерации, которые получили название ингибиторов обратного захвата серотонина. В результате их действия серотонин долго остаётся в синаптической щели и обеспечивает продлённый тормозный эффект. Журналисты прозвали серотонин "гормоном счастья", и судя по этому названию, "счастье есть покой"!

Рецепторы к серотонину

В мозговой серотонинергической системе встречается 2 типа серотониновых рецепторов: 5-НТ1 и 5-НТ2. В то же время уже известно более 15 видов серотониновых рецепторов, однако не все они найдены в головном мозге.

Универсальность серотонина проявляется в том, что рецепторы к нему могут быть как ионотропными, открывающими ионные каналы мембраны, так и метаботропными, запускающими в клетке-мишени каскад внутриклеточных биохимических реакций. В частности, рецепторы 5-НТ3 являются ионотропными, а остальные - метаботропными, семидоменными, G-белок-сцепленными.

В центральной нервной системе (ЦНС) млекопитающих обнаружены серотониновые рецепторы типа 5-НТ1 и пять их подтипов – A, B, D, E, F, представляющие собой протеины, содержащие 365-422 аминокислотных остатка. Эти рецепторы связаны с ингибиторным G-белком, подавляющим аденилатциклазу, за счёт чего подавляется активность внутриклеточных процессов. К примеру, один из относительно новых анксиолитиков - буспирон - способен стимулировать избирательно один из подтипов серотониновых рецепторов (5-НТ1А-рецептор) и имитировать воздействие на него серотонина, вызывая тормозный эффект.

Рисунок. Молекулярные основы передачи сигнала серотониновыми рецепторами. А. Природный (серотонин) и синтетические (эрготамин, ЛСД) лиганды с общим индоламинным ядром. Б. Кристаллографические структуры рецепторов 5-HT1B (слева) и 5-HT2B (справа) в комплексе с эрготамином. В. Эрготамин стабилизирует различные конформации у двух серотониновых рецепторов, объясняя биохимически установленный феномен «смещенной» рецепторной передачи. (http://surfingbird.ru/surf/cW4Y50Edf)

Рецепторы типа 5-НТ1

5-НТ1А-рецепторы преимущественно локализованы в гиппокампе, миндалинах, прозрачной перегородке – структурах, принимающих участие в формировании настроения. Данные рецепторы ЦНС располагаются на пре- и постсинаптической мембране. Пресинаптические 5-НТ1А-рецепторы по принципу обратной связи регулируют интенсивность высвобождения серотонина из пресинаптических нейрональных терминалей. Посредством стимуляции постсинаптических 5-НТ1А-рецепторов реализуется ряд важных физиологических функций серотонина: регуляция настроения, обсессивно-компульсивные реакции, сексуальное поведение, контроль аппетита, терморегуляция, кардиоваскулярное регулирование. Именно этот вид рецепторов вовлечен в реализацию антидепрессивного эффекта селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, антидепрессивного и противотревожного эффекта буспирона.
Подтип 5-НТ1D-рецепторов человека (функциональный аналог 5-НТ1В-рецепторов крысы) локализован во фронтальных отделах коры, стриатуме, базальных ганглиях. Пресинаптические 5-НТ1D-рецепторы играют роль ауторецепторов, через которые осуществляется отрицательная обратная связь между уровнем экстра- и интранейронального серотонина. Возможно, они играют также роль гетерорецепторов, посредством которых происходит управление выделением других нейротрансмиттеров, таких как дофамин, ацетилхолин, глутамат. Стимуляция постсинаптических рецепторов данного подтипа в экспериментальных моделях вызывала длительную гиперактивность, антидепрессивное действие, снижение болевой чувствительности и аппетита, гипотермию.
Также было показано, что работа 5-НТ1В/D-рецептора зависит от пептида Р11, принадлежащего к группе белков S100. Концентрация пептида Р11 в головном мозге у больных с депрессией оказалась низкой. Длительное антидепрессивное лечение увеличивает уровень данного пептида в мозговой ткани. Функция других подтипов 5-НТ1-рецепторов пока не установлена.

Рецепторы типа 5-НТ2

В ЦНС человека обнаружены 5-НТ2-рецепторы. Их семейство состоит из трех подтипов: 5-НТ2А, 5-НТ2В, 5-НТ2С. В большей степени такие рецепторы представлены в пирамидных нейронах лобной коры, скорлупе, в меньшей – в гиппокампе и хвостатом ядре. Они являются звеном системы подкрепления мозга, низкая активность которой обусловливает возникновение ангедонии – одного из ключевых симптомов депрессии. 5-НТ2А-рецепторы опосредуют анксиогенный эффект, учавствуют в формировании полового поведения, вовлечены в регуляцию сна. Уменьшение их количества отмечено при посмертных исследованиях у лиц, страдавших депрессией и покончивших жизнь самоубийством. Активация 5-НТ2А-рецепторов вызывает увеличение концентрации дофамина в стриатуме. Современные атипичные антипсихотики обладают большой активностью в отношении данного подтипа, с чем связывают анти-депрессивный эффект этих препаратов. Антагонисты 5-НТ2А-рецепторов увеличивают продолжительность медленноволнового сна, улучшая его качество, а агонисты сокращают фазу быстроволнового.
5-НТ2С-рецепторы ЦНС в наибольшем количестве находятся в гиппокампе, коре головного мозга, полосатом теле, черной субстанции. Агонисты данных рецепторов вызывают анксиогенный и панический эффекты, нарушают сон. Блокада 5-НТ2С-рецепторов является одним из механизмов лечения депрессии.

С этим связана эффективность антидепрессантов, являющихся антагонистами данных рецепторов (миансерин, имипрамин, мапротилин, амитриптилин, дезипрамин, агомелатин). Антагонисты 5-НТ2С-рецепторов улучшают сон и обладают анксиолитическим свойством. Последним частично объясняется противотревожное действие селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.
5-НТ3-рецепторы располагаются в солитарном тракте, желатинозной субстанции, ядрах тройничного и блуждающего нервов, гиппокампе. Их центральные антагонисты оказывают анксиолитическое действие, повышают когнитивные способности, меняют чувствительность ноцицептивных нейронов, обладают противорвотным действием.
5-НТ4-рецепторы максимально представлены в областях, насыщенных дофаминергическими нейронами (базальные ядра, аккумбенс). Они локализуются на ГАМК-ергических и холинергических интернейронах и ГАМК-ергических проекциях в черную субстанцию. Агонисты этих рецепторов могут повышать активность дофаминергических систем, антагонисты – блокировать данный эффект. Есть данные об анксиолитическом эффекте антагонистов 5-НТ4-рецепторов.
5-НТ6-рецепторы располагаются в стриатуме, амигдале, гиппокампе, коре, обонятельной луковице. Различные антидепрессанты (кломипрамин, амитриптилин, нортриптилин, доксепин) имеют к ним высокое сродство и являются их антагонистами.
5-НТ7-рецепторы представлены в гипоталамусе, таламусе, стволе головного мозга. Они могут участвовать в организации циркадных ритмов посредством воздействия на супрахиазматические ядра. В будущем 5-НТ6- и 5-НТ7-рецепторы могут стать мишенью для моделирования депрессии.

С нарушением функции серотонинергической системы связывают развитие психических нарушений, проявляющихся депрессией и тревогой.

Снижение серотонинергической функции у животных и человека усиливает агрессивное поведение и импульсивность, тогда как повышение серотонинергической активности уменьшает такие проявления.

Источники:
www.helpmedoc.ru/info0.php?dir=10&pid=0&rid=58
www.scorcher.ru/axiomatics/axiom_show.php?id=228
www.health-ua.org/archives/neuro/70.html

Как было показано в исследованиях Э. Канделя (Кендела) на аплизии, у примитивных беспозвоночных животных именно серотонин запускает пластические перестройки синапсов, обеспечивая как кратковременную, так и долговременную память. Поэтому можно сказать, что у беспозвоночных животных серотонинергическая система обеспечивает научение и запоминание, и серотонин у них является "гормоном памяти", а не "гормоном счастья", как его окрестили журналисты. У высших позвоночных животных и у человека место серотонина по запуску процессов долговременной памяти занимает дофамин.