Механизм действия метаботропных рецепторов

В отличие от ионотропных рецепторов, прямо открывающих хемоуправляемые ионные каналы под воздействием лигандов, метаботропные рецепторы действуют опосредованно, через вторичные мессенджеры. Метаботропные рецепторы клеточной мембраны запускают внутриклеточные реакции и изменяют состояние и функционирование клетки. Поэтому лиганды метаботропных рецепторов являются модуляторами.

Смысл работы метаботропного рецептора заключается в том, чтобы после соединения с лигандом запустить внутриклеточные процессы с помощью веществ-посредников - вторичных мессенджеров. Для этого надо активировать эти мессенджеры.

Внутриклеточные вещества, обеспечивающие эффект метаботропных рецепторов

1.  G-белок и его активированная субъединица.

2. Мембранный фермент аденилатциклаза (АЦ).

3. Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ) - универсальный внутриклеточный мессенджер, активатор. Создан из АТФ, свёрнутой в колечко.

4. Активированная протеинкиназа (синоним: киназа) - фермент, фосфорилирующий белки-мишени.

Механизм работы метаботропного рецептора заключается в в основном в получении трёх активированных веществ:

1. G-белка, порождающего субъединицу, активирующую (или подавляющую) фермент аденилатциклазу.

2. Аденилатциклазы, производящей цАМФ из широко известной АТФ.

3. Протеинкиназы (киназы), модифицирующей белок-мишень путём фосфорилирования отдельных участков этого белка.

В конечном итоге именно активированная протеинкиназа обеспечивает эффекты от стимуляции метаботропного рецептора.

 Видео для наглядного пояснения процесса модуляции:

Активация протеинкиназы

Модуляция ионных каналов для кальция

Ищите видео: Работа метаботропного рецептора и G-белка

Этапы действия метаботропного рецептора

Обыкновенным студентам, недостаточно натренированным в запоминании многоэтапных биохимических процессов, бывает трудно запомнить последовательность всех этих этапов. Специально для них я придумал забавную и глупую "запоминалку".

Запоминалка для этапов действия метаботропного рецептора:

Мягкий животик активно целуют -
Это киназы с белками флиртуют.

М (метаботропный) - ж (жэ-белок) - а (аденилатциклаза) - ц (цАМФ) - "это" (пропускаем) - киназы (киназы, они же протеинкиназы) - белки (белки-мишени) - ф (фосфорилирование). © 2012-2016 Сазонов В.Ф. © 2012-2016 kineziolog.bodhy.ru.© 2016 kineziolog.su.

1. Метаботропный рецептор. Связывание управляющего вещества (лиганда) с активным центром метаботропного рецептора, находящимся на наружной стороне клеточной мембраны.
2. G-белок. Действие G-белка, находящегося на внутримембранной стороне метаботропного рецептора и подключающего аденилатциклазу.
3. Аденилатциклаза. Действие аденилатциклазы (АЦ), производящей циклический аденозинмонофосфат (цАМФ).
4. Циклический аденозинмонофосфат (цАМФ).
5. Киназа. Активирование киназы (протеинкиназы) с помощью цАМФ.
6. Белки-мишени фосфорилируются активированной киназой. Действие «промежуточной» протеинкиназы (ПК-А), фосфорилирующей свои мишени.
7. Действие на новые белки-мишени активированной на предыдущем этапе за счёт фосфорилирования «эффекторной» протеин-киназы.
8. Конечный эффект действия метаботропного рецептора. Он определяется свойствами и деятельностью "рабочих белков", фосфорилированных киназами, и за счёт этого изменивших свои свойства и деятельность. Проявление результата управляющего воздействия.

• Наружная рецепторная часть метаботропного рецептора связывается с управляющим веществом (лигандом), меняется конформация всей большой молекулы рецептора.
• Участки молекулы рецептора на внутренней стороне мембраны переходят в активное состояние и приобретают ферментативную активность по отношению к G-белку.
• Активированный метаботропный рецептор, связанный с лигандом, то есть управляющим веществом, начинает расщеплять доступные ему G-белки, скользящие по внутренней поверхности мембраны и соприкасающиеся с ним.
• Метаботропные рецепторы к одному и тому же управляющему веществу бывают различных вариантов, и эти разные варианты подвержены действию разных блокаторов и антагонистов. Например, метаботропные рецепторы адреналина относятся к разным видам: α-, β-адренорецепторы. В итоге один и тот же лиганд может вызывать очень разные эффекты.

• G-белок состоит из трёх субъединиц, обладающих, каждая по-отдельности, ферментативной активностью: α, β, γ. Активирование метаботропного рецептора воздействует на G-белок так, что заставляет его поменять связанную с его α-субъединицей энергетически бедную молекулу гуанозиндифосфата (ГДФ) на энергетически богатую молекулу гуанозинтрифосфата (ГТФ). G-белок как раз и назван так потому, что он через свою α-субъединицу связан либо с ГДФ (GDP), либо с ГТФ (GTP), где буква «G» означает «гуанозин».
• В результате такой новой «богатой связи», полученной за счёт ГТФ, G-белок распадается, и вследствие этого из него высвобождается активная α-субъединица, обладающая ферментативной активностью. Важно то, что после отделения она по-прежнему несет с собой богатый энергией субстрат, т.е. присоединённую к ней -ГТФ* (значком * мы обозначили то, что данное соединение энергетически активно) и ищет, где бы ей расщепить эту самую -ГТФ* с высвобождением энергии.
• β-Субъединица G-белка, так же как и его γ-субъединица, высвобождающиеся вместе с α-субъединицей, тоже могут действовать в качестве ферментов, но только в других биохимических путях.
• Мишенью для активированной субъединицы α-ГТФ* является фермент аденилатциклаза (АЦ).
• Но тут возникает некоторая сложность. Дело в том, что α-субъединица бывает двух типов: α_s — стимулирующая и α_i — ингибирующая.
• Поэтому в результате активации G-белка может произойти либо стимуляция АЦ, либо её ингибирование. Всё зависит от вида α-субъединицы G-белка.
• Итак, освободившаяся из G-белка активированная α-субъединица-ГТФ* скользит по мембране по принципу латеральной диффузии и встречается со своей мишенью — связанным с мембраной ферментом аденилатциклазой (АЦ).
• Стимулирующая α-субъединица-ГТФ* активирует АЦ, а ингибирующая, наоборот — ингибирует АЦ.
• Активированная α-субъединица-ГТФ* не только активирует АЦ, но и сама после присоединения к ней приобретает небольшую ферментативную активность типа ГТФазы. Т.е. она гидролизует имеющуюся ГТФ* до бедной энергией ГДФ.
• В результате расщепления ГТФ* сама α-субъединица после этого теряет свою активность. У неё восстанавливается неактивная конформация, она вследствие этого отделяется от АЦ и посредством латеральной диффузии возвращается, скользя по мембране, на своё прежнее место, где идёт на восстановление G-белка. И здесь — интересный момент: если метаботропный рецептор всё ещё связан со своим лигандом, то восстановившийся G-белок вновь включается в процесс активации, и всё повторится ещё раз. Это будет выглядеть так, как будто α-субъединица, как челнок, будет сновать между метаботропным рецептором и АЦ, каждый раз активируя АЦ.
• Таким образом, G-белок со своими субъединицами является посредником, который передает команду на активацию (или ингибацию), от метаботропного рецептора на аденилатциклазу.

• АЦ состоит из трёх частей и представляет собой мембранный фермент, способный преобразовывать аденозинтрифосфат (АТФ) в циклическую молекулу — циклический аденозинмонофосфат (цАМФ).
• В норме АЦ находится в неактивном состоянии на клеточной мембране и связана с ГДФ. Ей нужно заменить ГДФ на ГТФ, чтобы начать действовать в качестве фермента.
• Как уже было сказано, активированная α-субъединица-ГТФ*, получившаяся после распада G-белка, натыкается на АЦ и активирует её.
• Активированная АЦ начинает быстро штамповать цАМФ из АТФ.
• За счёт работы активированной АЦ в клетке быстро возрастает концентрация цАМФ.
• Таким образом, назначение активации АЦ заключалась в быстром нарастании в клетке концентрации цАМФ. В клетке цАМФ играет примерно ту же роль, что и батарейки, которые мы вставляем в различные устройства, чтобы они работали. Какое устройство попадётся под руку, когда мы решили вставить батарейки - то и получит от нас батарейку, и начнёт работать. Так же и в клетке: какой фермент, восприимчивый к цАМФ, попадётся ей навстречу - тот она и активирует. Приоритет получают те ферменты, у которых в данной клетке или в данным момент времени выше концентрация по сравнению с другими, и которые вследствие этого чаще попадаются на пути цАМФ.

• Образно можно сказать, что цАМФ играет в клетке роль батареек, на которых работают её «молекулярные устройства». Поэтому после возрастания концентрации цАМФ чувствительные к ней клеточные структуры начинают активно работать.
• Важной мишенью для цАМФ является протеинкиназа А (ПК-А), т.е. протеинкиназа (по-другому, киназа), активируемая циклическим аденозинмонофосфатом. ПК-А обнаружена во всех нормальных клетках млекопитающих. Для её работы необходимы ионы магния Mg2+. ПК-А в неактивном состоянии включает в себя две каталитические субъединицы с ферментативной активностью и две подавляющих их регуляторные субъединицы.
• Четыре молекулы цАМФ присоединяются к регуляторным субъединицам ПК-А и отщепляют их, освобождая две ферментативные субъединицы.
• Одиночные каталитические субъединицы ПК-А приступают к фосфорилированию своих мишеней.
• Этими мишенями могут быть вторые протеинкиназы (другого вида), которые фосфорилируют уже свои собственные мишени.
  В конечном итоге соответствующие протеинкиназы (синоним: киназы) фосфорилируют либо ферменты, переводя их в активное состояние, либо белки ионных каналов, заставляя каналы работать в новом режиме. Этим обеспечиваются клеточные эффекты, получаемые от стимуляции метаботропных рецепторов.

Каскадный принцип усиления первоначального воздействия лиганда в молекулярных сигнальных цепях можно проиллюстрировать примером эффекта, который вызовет в клетке печени одна-единственная молекула адреналина, связавшаяся с её метаботропным рецептором. В результате взаимодействия 1 молекулы адреналина с рецептором в плазматической мембране клетки печени в кровь выводится около 10 миллионов молекул глюкозы [David L. Nelson, Michael M. Cox. Lehninger Principles of Biochemistry. — 4. — W. H. Freeman, 2004. — 1100 с.]. Таков множительный эффект цепной биохимической реакции, запущенной в клетке лигандом, связавшимся со своим метаботропным рецептором, находящимся на наружной стороне клеточной мембраны.